重新编程使老细胞再次年轻

今天，我们编年人纪录的部分蜂窝重编程和讨论这种强大的治疗如何能够重新编程细胞回归青年，至少部分扭转表观遗传改变，其中一个提议我们年龄的原因。

对于那些对象改变的主题的人来说，您可以通过点击下面的主题框来了解更多信息，因为更加经验丰富的读者，请随时跳过。

细胞重编程的诞生

2006年，DRS的一项研究。Takahashi和Yamanaka表明，只有四个名为Oct4，Sox2，KLF4和C-Myc的四个母基因，或短暂[1]的OSKM可以使用四个母基因进行重新编程细胞。在此之前，假设卵细胞（卵母细胞）含有复杂的因子，所需的因素需要重新编程体细胞以成为胚胎细胞。毕竟，转化老年蛋细胞并重新编程以使新动物的壮举必须受到蛋细胞中存在的许多因素，否则他们认为。

Takahashi和Yamanaka当他们表明只需要四个因素来实现使用OSKM重新编程成人小鼠成纤维细胞（结缔组织细胞）回到称为多能性的胚胎状态时，这种想法将这种想法转化为叫做多能性的胚胎状态，这是细胞表现得像胚胎的状态干细胞，可以成为体内的任何其他细胞类型。

这种发现为研究这些编程因素如何用于对抗年龄相关疾病的潜在方式来研究这些编程因素的研究。

细胞和动物复兴

2011年，法国研究人员团队，包括Jean-Marc Lemaitre，首先使用OSKM [2]报道了细胞复兴。在生命中，细胞表达不同的基因模式，并且这些图案对来自年轻人的小孩的生命中的每相是独特的;该基因表达谱使其易于识别旧或幼小细胞。当时，还知道成纤维细胞等老化细胞具有短端粒剂和功能障碍线粒体，其中九个衰老标志中的两个[3]。

Jean-Marc Lemaitre及其同事测试了OSKM对来自正常老年人的年龄成纤维细胞的影响，也来自100多年超过100岁的健康人。它们向OSKM混合，即纳米和LIN28增加了两种额外的多能性遗传因素，并检查了这些老年人的基因表达，端粒和线粒体的效果。

他们发现，这六个因素一起能够快速地重新编程这些来自年老捐赠者的细胞，使其回到多能状态;这些被称为诱导多能干细胞(iPSCs)。研究人员注意到，这些细胞比被重新编程的衰老细胞有更高的生长速度;它们的端粒更长，线粒体也更年轻，不再功能失调。

研究人员的最后一步是使用其他重编程因素导致IPSC再次成为成纤维细胞。这些成纤维细胞不再表达通常与这种老年细胞相关的基因图案，而是具有与年轻成纤维细胞的基因表达谱系毫无疑问。除此之外，还表明，端粒长度，线粒体功能和氧化应激水平均重置为在年轻成纤维细胞中通常观察到的那些。

这是第一个证据表明，即使是老年人，也可以恢复老年人，随后是一定的独立研究，并在相同和其他类型的细胞中证实这些发现。

这可能是在活的动物中完成吗？

虽然已经证明，在实验室中的培养皿中可以在培养皿中恢复活力，但许多研究人员认为将其转化为活性动物是不可能的，因为已知oskm的连续表达诱导动物癌症[4]。这是在2016年12月改变。

教授Juan Carlos Izpisua Belmonte他的研究人员团队在Salk学院报告了他们的研究结论，这首次表现出活动物的细胞和器官可以恢复活力[5]。研究人员制作了这次短视频来解释老化研究中的这种巨大突破。

对于该研究，研究人员使用专业设计的Progeric Oce，该鼠标设计成比正常的速度更快，以及工程通常老化的小鼠菌株。当他们与抗生素的强霉素接触时，两种类型的小鼠被设计成表达OSKM，这通过其饮用水给予它们。它们允许通过在水中包含十氧环素两天来表达OSKM基因，然后除去它，使OSKM基因再次沉默。然后小鼠在接触糖尿甘蓝的另外两天之前有五天的休息时间;在研究期间重复该循环。

这种治疗对老鼠的细胞进行了稳定的重新编程，仅仅六周后，研究人员就注意到它们的外貌有所改善，包括与年龄相关的脊柱弯曲度减少。实验组和对照组的一些小鼠也在此时被安乐死，以便检查它们的皮肤、肾脏、胃和脾脏。与接受治疗的小鼠相比，对照组小鼠表现出一系列与年龄有关的变化，其中一些衰老迹象停止甚至逆转，包括一些表观遗传学的改变。与未治疗的对照组相比，接受治疗的小鼠的平均生存时间也增加了50%。值得注意的是，并非所有的衰老迹象都受到部分重编程的影响，如果治疗停止，衰老迹象又会出现。

也许最重要的是，虽然以这种定期的方式进行的部分重编程重置一些表观遗传老化标志，但它没有重置细胞分化，这将导致细胞恢复到胚胎状态并忘记预先是什么样的细胞;正如你可以想象的那样，这将是活着的动物中的坏事。

最后，不仅OSKM表达至少部分地将细胞和器官在富集小鼠中进行，而且还似乎改善了工程的12个月常常通常老化小鼠组中的组织再生。研究人员观察到，部分重编程改善了这些小鼠在胰腺中再生组织的能力，导致β细胞的增殖增加;另外，骨骼肌中的卫星细胞增加。两种类型的细胞通常在老龄化期间下降。

导致活体复制

10月20日，另一个学习在研究人员表明这一点时，我们将我们的一步接近部分蜂窝重新编程到达诊所部分蜂窝重新编程改善了旧小鼠的记忆。随着前一项研究所示，部分蜂窝重新编程是在表述恢复功能和重置老化时钟之间的平衡行动，而无需完全重置其细胞标识，因此它们会忘记它们是什么样的细胞[6]。以前的研究还向我们展示了这种平衡行为是可能的，并且通过暴露于重编程因素的细胞足够长，可以在不擦除其蜂窝身份的情况下进行再生。

正如我们之前讨论过的，在这项研究中，为了表达OSKM重编程因子，小鼠的细胞被改造成对强力霉素(兽医实践中常用的一种抗生素)产生反应。研究人员发现，在4个月的时间里，给予小鼠足够的OSKM，可以改善它们的认知功能，而不会增加死亡率。

然后再次…

2020年底，包括大卫·辛克莱博士在内的研究人员发表了一份研究报告学习这表明他们已经设法了恢复失去的脑电图对老小鼠和视网膜神经受损的小鼠，使用部分细胞重编程[7]。该研究的作者之一陆元成(音)博士正在寻找一种更安全的方法来恢复衰老细胞的活力，因为有人担心在某些情况下使用c-Myc可能导致癌症。为了降低这种风险，他们选择尝试只使用OSK因子进行部分细胞重编程。好消息是，即使是OSK也能使小鼠受损的眼睛神经恢复活力，恢复视力。该研究还对接受治疗的小鼠和眼压升高的小鼠(模拟青光眼)进行了改善与年龄相关的视力损害的研究。

学习联合作者，David Sinclair博士在一篇文章中表示自然“我们讨论了一个问题：如果表观遗传变化是衰老的驾驶员，你能重置外形蛋白杂志吗？”，或者，换句话说，“你能反转时钟吗？”。答案似乎是一个响应的是的！

卢博士还加入了我们2020年12月期刊俱乐部，通过这项研究来谈谈我们。

精炼方法

2021年1月的研究人员表明部分重编程将人体细胞恢复30年，使旧的磨损细胞类似于25岁的人的细胞。这个研究人员学习使用了一种暴露细胞到足够的重编程因素来推动它们超出它们被认为是体细胞而不是干细胞的限制的方法 - 但仅仅是超越[8]。

以这种方式重编程的成纤维细胞保留足够的表观遗传细胞记忆，以再次恢复成纤维细胞。将这些细胞暴露于OSKM因子中，用十二胞环素活化的慢病毒包进行，因为之前的动物研究也完成了。

Perhaps most interesting, according to Horvath’s 2013 multi-tissue clock, sample cells that were just under 60 years old became epigenetically equivalent to cells that were approximately 25 years old after 13 days of reprogramming, and the Horvath 2018 skin and blood clock showed that cells that were approximately 40 years old were also epigenetically returned to those of a 25-year-old. It seems that the cells revert an epigenetic age of 25 or so suggesting this is a peak of cellular prime or the optimal functional age for cells.

未来的潜力和挑战

到目前为止，将部分蜂窝重新编程为人们翻译的最大障碍是需要寻找一种方法来激活我们的细胞中的OSKM因子，而无需工程师将我们的身体更新，以对诸如茂霉素的药物作出反应。这样做可能要求我们开发能够激活OSKM的药物，编辑身体中的每个细胞以响应特定的化合物，如十二胞个体环素，这将是极其挑战，虽然是可象征的，甚至是我们的孩子们出生，所以我们的孩子们出生就是如此修改以响应所选择的化合物，这是一个伦理噩梦的想法，甚至考虑更不用说成功的技术挑战。无论解决方案是什么，需要实用。

另一个主要障碍是找到一种适合长期治疗的方法，而不需要持续维持，以免衰老迹象迅速恢复，就像治疗中断时在小鼠身上发生的那样。尽管有一些理由相信，考虑到小鼠和人类新陈代谢的差异以及我们优越的修复系统，这些症状在人类身上不会恢复得那么快，但它很可能会在适当的时候恢复。因此，找到一种经济有效的方法来保持循环治疗是至关重要的;这有可能通过药物或瞬时基因治疗来实现。

结论

假设这些障碍可以被克服，生物技术的快速进步提供了理由认为他们将是局部细胞重编程可以对预防甚至固化老化疾病的潜力有很大的潜力。

人们可能会以预防方式预想，首先使用这种方法：可能会患有年龄相关疾病风险的老年人，以便暂停或至少在衰老的这一方面最小地减缓这一方面，从而减少他们发展年龄相关疾病的风险。

更精细的阶段可能看到它以更加聚焦的方式使用，以修复由受伤或疾病损坏的某种器官或组织。在另一个，更先进的情景中，可能会尝试逐步的全身再生，以完全防止与年龄相关的疾病并保持健康，积极，能够继续享受生活。

医疗技术的快速进展可能意味着这种蜂窝重编程疗法可能在不太遥远的未来中可用。我们肯定希望如此。

文学

[1] Takahashi，K.，＆Yamanaka，S.（2006）。通过限定因子诱导小鼠胚胎和成人成纤维细胞培养的多能干细胞。细胞，126（4），663-676。

[2] Lapasset，L.，Milhavet，O.，Prieur，A.，Besnard，E.，Babl，A.，Aït-Hamou，N.，...＆Lehmann，S。（2011）。通过重新编程通过多能国家来恢复衰老和百年人人体细胞。基因与发展，25（21），2248-2253。

[3]López-otín，C.，Blasco，M. A.，Partridge，L.，Serrano，M.，＆Kroemer，G.（2013）。老龄化的标志。细胞，153（6），1194-1217。

[4] Abad，M.，Moseeiro，L.，Pantoja，C.，Canamero，M.，Yayon，T.，Ors，I.，...＆Manzanares，M。（2013）。在体内重新编程生成具有Totipotency特征的Teratomas和IPS细胞。大自然，502（7471），340。

[5] Ocampo A，Reddy P，Martinez-Redondo P，Platero-Luengo A，Hatanaka F，Hishida T，Li M，Lam D，Kurita M，Beyret E，Araoka T，Vazquez-Ferrer E，Donoso D，Roman JLXJ，Rodriguez-Esteban C，Nuñezg，怒记熟食店E，Campistol JM，Guillen I，Guillen P，Izpisua Belmonte JC。通过部分重新编程，体内改善年龄相关的标志。细胞。2016; 167：1719-33。

[6]Rodríguez-matellán，A.，Alcazar，N.，Hernández，F.，Serrano，M.，＆ávila，J.（2020）。体内重新编程改善牙齿过滤细胞中的老化特征，并改善小鼠的记忆。干细胞报告那15（5），1056-1066。

[7] Lu，Y.，Brommer，B.，Tian，X.，Krishnan，A.，Meer，M.，Wang，C.，...与Sinclair，D。（2020）。（2020）。重新编程以恢复青年表观遗传信息和恢复愿景。大自然，588（7836），124-129。

[8] Gill，D.，Parry，A.，Santos，F.，Hernando-Herraez，I.，Stubbs，T. M.，Milagre，I.，Reik，W.（2021）。人体细胞通过成熟阶段瞬态重新编程的多OMIC复兴。生物奇。