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期间 第四届欧洲健康老龄化研讨会(EHA)在布鲁塞尔举行,比利时去年11月,我们有机会见面博士。丹尼尔·穆奥兹来自剑桥大学肿瘤系。

博士。Mu_oz esp_n在马德里自治大学获得博士学位,西班牙,在分子生物学中心的病毒DNA复制群中,他在一位最著名的西班牙科学家的监督下工作,博士。玛格丽塔沙拉。博士。mu_oz esp_n的博士后研究成果发表了几篇论文,2013年获得了一项专注于DNA复制的专利;然后他加入了国家研究中心,或CNIO,西班牙国家癌症研究中心,特别是 博士。曼努埃尔·塞拉诺,合著者衰老的特征.这项研究表明,在此期间进行的mu_oz esp_n演示了细胞衰老不仅在衰老和癌症中发挥作用,而且在正常胚胎发育中发挥作用。它有助于塑造我们的身体,这一过程被称为发育性程序性衰老”,其概念受到科学界的好评。

目前,博士。Mu_oz esp_n是剑桥大学肿瘤科癌症早期检测项目的首席研究员;他现在的团队,博士。Mu_oz esp_n开发了一种针对衰老细胞的新方法,那是报道在里面分子医学.这个话题是Dr.Mu_oz esp_n在eha2018上的演讲,以及他在本次采访中讨论的许多有趣的话题之一。

有许多关于衰老的动物模型;你有没有一个特别喜欢的人,你认为这接近衰老的现实??

在小鼠模型的特殊情况下,我肯定认为直接使用自然衰老的老鼠是目前为止最准确的方法。当然,维持小鼠存活1.5-3年是非常昂贵和耗时的,这种可能性在许多实验室都不可用。因为老化过程非常复杂,自然衰老小鼠的使用需要多种病理表现,更严格地代表了人类的遗传变异性,尽管这使得一些研究无法实现,因为需要小鼠的数量才能得出可靠的结论。加速老化或早熟的基因工程小鼠模型有助于重现正常老化的某些特征,例如骨质疏松症,骨关节炎椎间盘退变,脂肪丢失,肌减少症,脱发,白内障,等。,但他们也呈现出其他老年人看不到的特征。根据它们的生理变化,某些加速老化模型比其他模型更适用于特定的研究。

你为什么选择细胞衰老作为你的主要研究重点之一??

2011,我加入了博士的实验室。西班牙国家癌症研究中心的Manuel Serrano作为博士后,他建议我在细胞衰老领域工作。历史上,衰老是一个与衰老和癌症有关的过程,当时许多研究开始将衰老与多种年龄相关的病理学联系起来,包括心血管疾病,纤维化,肌减少症,肥胖,骨关节炎2型糖尿病和神经系统疾病。这就是衰老细胞通常被称为“的原因。僵尸细胞。我立刻被这种有趣的细胞过程迷住了。目前,在生物医学和老年医学领域有着巨大的兴奋,因为最近人们认识到,除了与这些病理学的间接联系之外,衰老可以起到因果作用。事实上,在过去的几年里,已经证明,在小鼠模型中根除积累的衰老细胞可以改善甚至恢复病理表现,并且,重要的是,大大延长了自然衰老小鼠的寿命。

我们已经了解到衰老细胞的生长负担可能是年龄相关病理学的关键驱动因素;然而,你在2013年发表的研究表明,细胞衰老也在正常胚胎发育过程中发挥作用[1]。你能告诉我们更多吗??

我觉得这个词衰老很不幸地描述了这个过程,因为我们在衰老时往往会立马思考。细胞衰老的主要作用是,然而,把多余的细胞从我们的身体里移除。这是一种防御多种压力的机制,如致癌压力。当一个细胞受到损伤或压力时,通常会执行衰老程序。这意味着永久性细胞周期停止,以防止受损细胞的增殖,以及一种复杂的蛋白质和炎症因子混合物的分泌,目的是指导附近的细胞,并招募免疫系统来消除衰老(功能失调)细胞。因此,清除衰老细胞有助于,在某些情况下,组织再生(例如伤口愈合)。是肿瘤抑制的基础。我们的突破性发现是发现细胞衰老是一个程序化的过程,发生在正常胚胎发育过程中,在组织重塑和形态发生中起着重要作用。在这种情况下,细胞衰老不是由压力或损伤引起的,而是由发育过程引起的,它与其他过程密切协调,比如程序性细胞死亡,为了“雕塑我们的组织和器官。衰老的有害作用发生在这些细胞积聚在组织中,而免疫系统没有消除它们。当有持续的损伤或压力时就会发生这种情况,慢性疾病,以及在老化过程中。在这些情况下,这一过程没有得到有效的解决,老化的细胞也没有被清除。因为它们是功能失调的细胞并且持续分泌促炎因子,它们能加速衰老并导致疾病。综上所述,根据上下文,促衰老和抗衰老疗法都是有益的。

在EHA2018,你提出了一个药物输送系统,是由你的研究小组开发的目标衰老细胞。在一个叫做gal-封装的过程中,你用低聚半乳糖封装药物,在溶酶体β-半乳糖苷酶消化后释放到细胞中,这在衰老的细胞中更容易发生。你能解释一下这个系统是如何为我们的读者工作的吗??

基本上,我们开发并验证了含有药物的小胶囊或微珠(纳米胶囊)。这些纳米胶囊被糖包裹,尤其是低聚半乳糖。衰老细胞的特征是溶酶体活性增加,这些细胞器中最活跃的蛋白质之一是β-半乳糖苷酶,它能消化皮毛,优先释放衰老细胞中的药物。我们的研究最近发表在EMBO分子医学杂志上,我们在两个实验小鼠模型中证明了纳米胶囊对衰老细胞的治疗作用原理,即肺纤维化和癌症化疗。这些疾病的特点是存在受损区域,根除衰老细胞,恢复肺功能,消除肿瘤,分别。

为什么衰老细胞比健康细胞更容易吸收药物??

与健康细胞相比,胶囊药物在衰老细胞中的摄取并不容易。然而,因为健康的细胞不能有效地消化纳米胶囊,那么药物就不会释放了,这些珠子最终在胞吐过程中从细胞中被清除。值得一提的是,我们的胶囊药物似乎更有效地积聚在富含衰老细胞的肿瘤中,大概是通过外渗的过程,即所谓的增强通透性和保留(EPR)效应。

是什么激励你和你的团队采取这种方法的??

当我在曼努埃尔·塞拉诺博士的实验室做博士后研究时,我们有兴趣开发一种针对细胞衰老的治疗工具。当时,临床前研究中没有可用的药物来消融衰老细胞,我发现这是一个非常有吸引力的领域,对于我未来作为一个团队领导的独立研究。然后,Manuel Serrano博士意识到Ram_n Mart_n ez Ma_ez教授(巴伦西亚理工大学)正在探索开发基于纳米胶囊的货物输送系统以操纵老化细胞的可能性,我们立即与他的团队建立了正式的合作关系。

与传统的全身给药相比,gal-包囊有什么优势??

其中一个主要优势是,通过封装药物或抗衰老药,我们可以预防这些药物的副作用。作为一个例子,我们发现,在我们的实验小鼠模型中,与阿霉素(一种常用的化疗)相关的心脏毒性以及与navitoclax(一种老年性药物)给药相关的血小板减少症得到了预防。值得注意的是,gal包囊不仅可用于治疗干预,还可用于诊断。我们通过荧光团的封装验证了这种方法,在衰老细胞的损伤部位优先释放,并通过生物成像技术检测。我们的下一步,在一个潜在的人类环境中,将是造影剂的封装(通过核磁共振检测,或放射性核素(在正电子发射断层扫描中检测到,PET)。这一方法可用于确定衰老诱导化疗治疗后的衰老负担或各种年龄相关的病理学。

有越来越多的证据表明,不同种类的衰老细胞使用不同的促生存途径来维持生命,这可能就是为什么还没有一种药物能够杀死所有衰老的细胞。你的系统可以用来传送一个老年人吗?鸡尾酒会毒品??

对,当然。不仅如此,我们的封装系统可以用来封装抑制剂,DNAssirnas,蛋白质,以及多个大分子。我们现在知道衰老细胞(称为sasp)的分泌表型对邻近细胞和组织微环境的影响至关重要,这些旁分泌效应可以是免疫调节或免疫抑制,取决于上下文。持续的促炎作用与衰老和年龄相关的疾病有关,而免疫抑制作用可以促进肿瘤的发展。这就打开了,不是杀死衰老的细胞,在体内操纵这个过程。例如,减少慢性疾病中与衰老相关的炎症反应。不仅如此,我们也可以针对衰老细胞中的主动信号通路,以便更好地了解这一过程的基本生物学。有可能重新编程作为一种潜在的治疗策略,衰老细胞是非常令人兴奋的。

这个系统是否也意味着我们不需要使用抗衰老药物,我们可以简单地向目标细胞提供一个一般的细胞毒性有效载荷来杀死它们??

对,最好的例子是我们的临床前研究,我们把阿霉素包起来,一种能消除正常细胞和衰老细胞的化疗药物,以类似的方式。通过在衰老细胞中优先释放阿霉素,我们的纳米胶囊减少了肺纤维化模型中的纤维化瘢痕,也根除了接受治疗诱导衰老的肿瘤。

有些人称你的系统为“A”智能炸弹对于衰老的细胞,但该系统是否有针对表达β-半乳糖苷酶的非衰老细胞的风险,比如巨噬细胞和干细胞??

存在这种风险;没有一个完美的系统或治疗工具没有相关的副作用。一些细胞类型已知增加了β-半乳糖苷酶活性,例如破骨细胞和巨噬细胞。然而,每天用胶囊阿霉素治疗小鼠三周,与健康小鼠相比,我们没有观察到它们的血清特征有任何变化。此外,它们的组织(特别是肝脏,对药物敏感的器官)没有表现出异常的结构,根据组织学分析。我们的方法的多功能性体现在,我们可以增加糖衣的尺寸,目的是制造更严格或更严格的纳米胶囊,如果需要的话。此外,有可能使用直接的管理途径,例如口服灌胃,如果目标是消化系统;通过雾化吸入,如果目标是肺;或局部应用,如果目标是皮肤。第二代纳米胶囊的另一个改进将是与抗衰老生物标志物抗体的额外功能。我们(和其他实验室)正在筛选过度表达或对衰老细胞有特异性的表面蛋白。

老年人在老鼠身上创造了奇迹,人们对它们可能对人类非常有益的前景越来越感兴趣,尽管一些研究人员对这种情况持怀疑态度。你对我们在人身上看到的结果和在老鼠身上看到的结果一样乐观吗?比如改善组织修复和功能??

我非常乐观地认为,有可能在人类中使用抗衰老药。第一,因为细胞衰老,与老鼠相似,是人类多种癌前病变和年龄相关疾病的一个决定性特征。我们有确凿的证据表明,衰老的细胞在脊椎动物的衰老过程中积累在多个组织中,尤其是在老鼠身上,灵长类和人类。第二,一系列第一代抗衰老药物的临床前验证已经在许多不同疾病的小鼠模型中进行。大量的这些模型有效地再现了相应的人类疾病(即在涉及的分子途径层面上,遗传特征,表观遗传变化,组织病理学,等等)。最后,值得强调的是,抗衰老药的疗效显著相关;在小鼠模型中,它们可以预防或甚至恢复慢性病理表现,并延长30%的寿命。重要的是,一些老年人已经在早期临床试验中,而第二代老年人已经在临床试验中。在路上.我预见到,在精密医学中,与其他药物联合使用,具有很强的抗衰老潜力,取决于病人和疾病。

有许多提出的老化假设,比如商标,森斯和删除时间。你有没有一个特别喜欢的东西,你相信它能很好地反映什么是衰老??

这是一个百万美元的问题。我们还没有一个统一的老龄化理论。这些年来,人们提出了许多关于老龄化的理论;然而,它们都有弱点或不完整。衰老可以定义为我们组织的逐渐衰退,最终导致功能障碍,不同组织的功能障碍(孤立的或联合的)会导致许多病理表现,我们称之为年龄相关疾病。衰老是一个复杂的多因素过程,但是,很难定义或指定特定数量的老化类别或特征。主要原因是,这些标志中的许多本质上是相互关联的,并在因果关系”时尚。例如,DNA损伤,端粒磨损和线粒体功能障碍与细胞衰老密切相关。就个人而言,我不相信衰老的程序理论。我认为我们的手机节目,无论如何,旨在活而不是死。我们的预期寿命,或者,更具体地说,我们的生物最大寿命不可避免地与我们基因组的稳健性和不完善性有关,而我们的表观基因组则是另一回事。但是,老化计划的存在并没有以类似的方式证明存在胚胎发育计划。

最后,作为一名研究人员,为预防与年龄相关的疾病,发展针对衰老过程的治疗方法的最大障碍是什么??

主要障碍是(仍然)有限的研究资金和资源。我们的发现和针对衰老的有效治疗方法的发展,通过延长时间来预防与年龄有关的疾病,将是资本投资的直接功能。由于老化的复杂性,我认为治疗干预会延迟这个过程,或者促进我们组织的再生,将需要精确和个性化药物相结合的方法。研究人员和临床医生,这是第一次,旨在在未来几十年显著延长我们的寿命和健康寿命。

博士。Mu_oz esp_n对消除衰老可能性的热情令人振奋和感染;我们非常感谢他为推动这项最重要的事业所做的个人工作,以及他为我们的采访所付出的时间。

文学类

[1]哺乳动物胚胎发育过程中的程序性细胞衰老。Mu_oz esp_n d,卡尼亚莫罗,马拉弗AG_Mez-L_Pez G,孔特雷拉斯J,穆里洛·库斯塔,罗德古兹·巴伊扎,瓦雷拉·尼托一世,Ruberte JCollado M塞拉诺M单元格.2013 11月21日;155(5):110-4-18。

〔2〕Mu_oz‐esp_n,DRoviraM.加利亚纳,一、吉姆奈兹,C.,洛扎诺-托雷斯,B.,帕兹M.……G.(2018)。针对衰老细胞的多功能药物输送系统。EMBO分子医学,,(9)E9355。

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尼古拉巴加尔

尼科拉是个万事通,拥有理学硕士学位。在数学中;业余程序员;小说写作爱好者,钢琴与艺术;而且,当然,激情四射的人生延伸主义者2011年,他对延缓衰老的科学产生了兴趣,2015年,他逐渐从沉默的支持者转向积极的支持者。在最终加入Leaf之前,首先启动他的宣传博客rejuvEnaction。这些年来在这一领域引起了人们对分子生物学的兴趣,他积极学习。他喜欢讨论的其他主题是宇宙学,人工智能,还有很多其他人在目前的正常寿命内过多,这就是他延长寿命的原因之一。
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史蒂夫·希尔

作为科学作家和健康长寿的忠实倡导者,以及促进长寿的技术,Steve为社区提供了数百篇教育文章,采访,播客,帮助公众更好地了解老龄化及其动态变化的方法。他的资料可以在H+杂志上找到,长寿记者,今日心理学与奇点博客。他是这本书的合著者。预防所有人老化”—大众探索循证方法延长健康生活的指南(出版)。
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