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雷帕霉素是一种很有前途的抗衰老药物,来源于复活节岛上首次发现的一种细菌(以雷帕奈命名,复活节岛的官方名称)。抑制雷帕霉素的机械靶点mTOR。thus inhibiting the immune system response that would,在某些情况下,lead to organ rejection.This is the on-label,FDA批准用于雷帕霉素。It also has off-label uses,比如心脏支架上的涂层,目前正在研究它对衰老的影响。

它模拟了热量限制(长时间饮食远低于正常)和间歇禁食(每天仅在几个小时内进食)对生命延长和健康延长的积极影响[1]。这些类型的饮食限制是延长各种有机体寿命和健康时间最可靠的方法之一,包括人类和其他哺乳动物。

衰老研究者和进化生物学家乔希·米特多夫,在2016博客post,stated,“雷帕霉素是目前发现的最好的抗衰老治疗方法。”Kaeberlin等人,在2016年的研究中,agreed with this conclusion,声明:“雷帕霉素是目前最有效的延长啮齿动物寿命和延缓广泛的年龄相关功能下降的药物干预措施。”[2]这项研究还表明,雷帕霉素在实验室小鼠中的寿命持续延长了20%到60%,即使在晚年服用它也能起作用。These are pretty remarkable results,and the biotech giant Novartis intends to commercialize rapamycin as its first effective anti-aging treatment.

米哈伊尔·布拉戈斯科尼是另一位研究雷帕霉素对实验动物的影响多年的研究员。他,米特尔多夫,许多其他研究人员看好雷帕霉素严重抑制年龄相关疾病的潜力。Blagoskonny提供了一个很好的总结。He concluded: "Rapamycin causes cell type-specific arrest but slows geroconversion universally." [3]

虽然雷帕霉素本身不能获得专利,因为这是一个自然发生的计算机,rapalogs (compounds similar to rapamycin) can.许多公司正在研究和商业化雷帕霉素和雷帕洛,包括resTORbio,a Boston-based company.今年早些时候,我在长寿疗法会议上听到琼·曼尼克的讲话,她对公司迄今为止的研究成果很感兴趣。

我们在2019年初通过电子邮件进行了这次采访。

正如你公司的名字所暗示的,resTORbio is currently focused on target of rapamycin (TOR) receptor pathways,more specifically TORC1.你为什么要在发展长寿疗法的众多选择中选择这一重点?

The activity of the TORC1 protein complex is one of the best-validated mechanisms that underlie aging.来自多个实验室的数据表明,对torc1的抑制延长了迄今为止所研究的每个物种的寿命和健康寿命,从酵母到蠕虫再到苍蝇再到老鼠。由于torc1活性是一种调节衰老的进化保守机制,在人类衰老过程中,Torc1抑制也可能有治疗作用。

Why use rapalogs rather than just rapamycin?是否有可靠的数据表明,中等剂量的雷帕霉素对人体有害?

我们的主要项目是确定Torc1抑制是否能改善衰老免疫系统的功能,从而降低老年人呼吸道感染(RTI)的发生率。在2A期临床试验中,我们发现RTB101,一种催化位点mTOR抑制剂(不是Rapalog);导致感染率比雷帕龙大幅度降低。我们在这个试验中使用了非常低剂量的RTB101和依维莫司,这两种药物在低剂量下都是安全且耐受性良好的。

您的早期结果显示您的专利治疗最有效。RTB101and more commonly available rapalogs such as everolimus (the combination of these therapeutics led to a 38% reduction in reported RTIs for the year following treatment in your elderly trial participants).你是否有任何假设,为什么这种组合似乎比个人药物治疗效果更好?

rapalogs是mtor的变构抑制剂(即它们改变了蛋白质的形状)。而RTB101是mtor催化部位的一种ATP竞争性抑制剂(即inhibits the active site of the protein).RTB101比Rapalogs抑制更多的Torc1目标,and the combination of RTB101 and everolimus inhibits more targets downstream of TORC1 than either drug alone.Therefore,当从依维莫司(和其他雷帕洛)转移到RTB101和依维莫司+RTB101的组合时,获得了越来越广泛的Torc1抑制。

你认为这些效应很可能是由基因表达上调引起的,and you measured various blood biomarkers in making this assessment.RTI的如此强烈的减少表明免疫系统的其他方面也可能有重大的改善。这里可能有胸腺恢复作用吗?治疗前后你测量过胸腺的大小吗?

治疗前后我们没有测量胸腺大小。However,我们一致认为Torc1抑制剂治疗后免疫功能的改善可能是多因素的。In future studies,we plan to investigate additional mechanisms that may contribute to the improved immune function observed in older people treated with TORC1 inhibitors.

因为抑制torc1可以改善许多身体系统的功能,do you believe that this pathway may be one of the pathways by which we are effectively programmed to die,by unfortunate quirks of the evolutionary process,像乔希·密特多夫这样的研究人员argued有一段时间吗?

There is evidence in old mice that TORC1 activity becomes dysregulated with age,这可能有助于衰老器官系统功能下降并最终导致死亡。通常情况下,当我们吃东西时,Torc1被营养物质激活,它刺激细胞生长所需的蛋白质和脂质合成。禁食期间,Torc1被抑制,这会导致保护通路的上调。However,in older mice,TORC1 is persistently activated and is not inhibited by fasting.Therefore,通常在禁食期间上调的保护性通路不会上调,这可能导致衰老器官系统功能下降。

When do you anticipate finishing clinical trials and being able to offer commercially available therapies for RTIs and other diseases that resTORbio is targeting?

我们预计将完成两个阶段3的临床试验,这将决定RTB101是否能降低65岁及以上人群的呼吸系统疾病发病率,in 2020.如果第3阶段试验成功,we anticipate submitting a New Drug Application.

您是否乐观地认为,您最终提供的商业疗法对RTI的影响与六周试验数据显示的一样大(RTI减少38%)。

我们现在已经完成了两个阶段2的临床试验,在900多名65岁及以上的人中,每天观察一次RTB101 10毫克,以减少呼吸道感染的发生率。In the first Phase 2a clinical trial in mainly healthy elderly,每日一次RTB101 10 mg可使RTI发生率降低42%。In the second Phase 2b trial in a sicker elderly population at increased risk of RTIs,RTB101 10 mg once daily was observed to decrease the incidence of RTIs by 30.6% in all subjects and by 56.9% in the proposed Phase 3 population (people 65 and over who are not current smokers and do not have chronic obstructive pulmonary disease).Therefore,我们乐观地认为,在我们的第3阶段关键临床试验中,每日一次10毫克的RTB101将继续对RTI产生重大影响。

Blagoskonny ([3],[4])已经表明雷帕霉素和雷帕龙是目前对人类和其他动物有效的抗衰老疗法,因为它们能阻止“准程序性肥大”。你对布拉戈斯肯尼的理论有什么看法?

我认为Blagoskonny的理论非常有趣。mtor刺激细胞生长,有数据表明,在一些老化组织中,mtor变得非常活跃。这可以解释为什么Torc1抑制剂对衰老相关疾病有好处。

披露:我拥有一些储备股票。

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〔1〕凯伯林,M(2014)。Rapamycin and aging: When,多长时间,多少钱?.遗传学与基因组学杂志=易传学报四十一(9),459。

[2] Bitto,A.ItoTK.Pineda,V.五、LeTexierN.J.Huang,H.Z.Sutliefe.和梅扎,D.(2016)。短暂的雷帕霉素治疗可延长中年小鼠的寿命和健康寿命。埃莱夫,e16351.

[3]布拉戈斯克朗尼,MV.(2018)。Rapamycin,增殖和老年性衰老。cell cycle十七(24),2655-2665。

[4]布拉戈斯克朗尼,MV.(2012).回答最后一个问题“什么是最接近衰老的原因?”.老龄化(纽约奥尔巴尼)(12),861。

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Tam Hunt

Tam Hunt is a lawyer and writer with a background in biology.除此之外,他在medium.com上经营一个名为“永远年轻”的博客。致力于科学,technology,以及对抗衰老的哲学。
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