分享

杰里·谢伊教授谢伊/赖特实验室也许最著名的是他对端粒和端粒酶及其与癌症和衰老的关系的研究。

他在端粒酶抑制剂的开发中起到了重要作用,关闭肿瘤细胞中端粒酶的表达;这种表达是癌细胞长生不老并不断分裂的一种方式。他的团队也在开发另一种治疗方法,能够打开癌细胞端粒的小分子。

端粒是一个提议的衰老的主要特征,但他们在衰老过程中的作用常常被误解为简单的复制时钟。然而,似乎它们在调控基因表达以及对基因组和表观基因组稳定性的贡献中的作用更为重要。

我们有机会在最近在柏林召开的老龄化会议上采访了肖伊教授。

你能解释端粒如何通过tpe和tpe-old调控基因表达吗?

TPE是一个已经存在几十年的术语。它代表端粒位置效应。这个概念是端粒附近的染色质不同于基因组的其余部分,通常涉及基因的沉默。酵母中,如果在端粒附近移动一个积极表达的基因,然后它就安静了。我们推断在人类中,端粒长度的变化也会改变基因的表达,当端粒很长时(人类早期),基因的表达也会发生变化。某些基因被抑制,随着年龄的增长和端粒的逐渐缩短,然后某些基因(可能接近端粒)会变得活跃。我们称之为TPE-旧(长距离)或端粒环。

我们已经证明,在人类和所有大型长寿哺乳动物中,调节端粒酶蛋白质(催化)成分的基因非常接近端粒。使用各种细胞和分子技术,我们发表在《公共科学图书馆生物学》几年前,tet(端粒酶)基因被tpe-old调控[1]。

这对于一个称为拮抗多效性的衰老概念有很大的解释价值。这意味着早年有益的事物在晚年可能会产生意想不到的有害后果。因此,当组织快速生长时,我们需要在早期发育时使用端粒酶。当端粒达到人类的典型尺寸时,端粒循环并使叔丁酸基因沉默。随着年龄的增长和端粒的缩短,那么端粒就不能再影响端粒酶的抑制,因此,端粒酶可能作为癌症进展的一部分在大多数老年人中重新激活。

你认为测量端粒的最佳方法是什么?

我们称之为最敏感的测试特斯拉,端粒最短长度分析。大多数科学家使用的Q-PCR检测方法不太可靠,但很容易使用。众所周知,它是导致复制性衰老的最短端粒。有数千篇发表的论文使用Q-PCR,基于平均端粒长度的微小差异提出了非同寻常的主张。其他方法包括TRF和Q-FISH,这些是中间的能力,看一些,但不是所有最短的端粒。

白细胞通常是用来测量端粒的细胞,但端粒在这些类型的细胞中似乎是高度活跃的,因此可能不适合于恢复活力的研究。为了老化生物标志物,测试端粒的理想细胞类型是什么?

观察外周血白细胞没有什么问题。白细胞中的端粒反映了骨髓中发生的分裂。许多年前,我们证明骨髓干细胞在人类寿命中也缩短了,这在外周血中是反射的。因此,如果白细胞中的端粒较长,可能比短一点要好。由于外周血较短,有可能这可以从端粒较长的干细胞中逆转。因此,吸烟的人外周白细胞的端粒可能较短,如果这个人戒烟了,端粒可能会伸长。

一个更复杂的问题是,“这与人类的整体寿命有关吗?”我很谨慎,首先说端粒不能解释人类衰老的一切。如果端粒代表了导致组织随年龄下降的10%,如果我们能理解并操纵它们,这可能会导致一些改善的健康状况,或者,潜在地,寿命。我们现在就在这里,需要做的实验目前正在进行中。

然而,去年,我们在《衰老细胞》杂志上发表了一篇文章,与更虚弱或表现不佳的百岁老人相比,表现出色的百岁老人的端粒更长,我们相信这可能具有生物学意义。其他人已经发表文章说白细胞的端粒长度与其他组织相似,比如皮肤和肌肉。

用短暂的端粒酶诱导作为治疗衰老的方法来恢复端粒长度,你有什么想法?

这是一个合理的想法,我们目前正在做这样的实验。最初,将在体外完成,例如在细胞培养实验室,证明它是有效的,不会造成伤害。然后我们可以把他们自己的细胞还给他们,可能会稍微延长端粒。

我们最近看到一些研究人员使用OSKM诱导在体内测试部分细胞重新编程,这似乎是重置端粒长度,因为它重置表观遗传标记。你对这种重置细胞老化的方法持乐观态度吗?

一点也不。这种方法可能会重置很多我们不想重置的东西。通过重新编程和具有高水平端粒酶的超长端粒可能会产生意想不到的后果。已有研究表明,许多表观遗传变化也会发生改变,使用这种方法可能不可取。它是研究特定疾病的一种良好的基础生物学方法,但至少目前还不太可能实际应用。

端粒和表观遗传学的改变似乎是通过一个轴联系在一起的,调整一个似乎会影响另一个。所以,如果部分细胞重新编程重置端粒,我们能指望端粒的重设能重设表观遗传标记吗?

没错。

每当提到端粒酶的诱导时,人们往往会担心癌症;然而,一些研究支持端粒越长意味着基因组和表观基因组越稳定,这有助于预防癌症。你认为癌症与端粒酶治疗有关吗?

这就是为什么以组织或细胞特异性的方式短暂引入端粒酶会更安全。

似乎癌症使用叔丁胺和丙氨酸氨基转移酶来无控制地传播,阻断这些途径可能是阻止大多数甚至所有癌症的一种方法。开发这种抑制剂进展如何?

我们最近发表了至少五篇论文,其中使用了一种叫做6-硫脱氧鸟苷(6-tho-dg)的化合物。一种核苷,使用端粒酶将一个改变G结合到端粒中,导致对表达端粒酶但非正常细胞的细胞产生直接毒性。我非常乐观地认为,这种方法在治疗癌症患者(尤其是那些其他疗法失败的患者)方面具有实用性。我们正在进行临床前研究,以便在不久的将来将其纳入人类试验。

新闻

更多新闻

更多的新闻

文学类

〔1〕基姆,W.Ludlowa.T.分钟,J.罗宾,JD斯塔德勒G.Mender一、……JW(2016)。通过远程端粒位置效应(tpe-old)调控人类端粒酶基因tert:对衰老和癌症的影响。PLOS生物学14(12),E200 00 16。

γ 类别 面谈新闻
γ 标签
关于作者
毫米
γ γ

史蒂夫·希尔

作为科学作家和健康长寿的忠实倡导者,以及促进长寿的技术,Steve为社区提供了数百篇教育文章,访谈,播客,帮助公众更好地了解老龄化及其动态变化的方法。他的资料可以在H+杂志上找到,长寿记者,今日心理学与奇点博客。他是《所有人的老龄化预防》一书的合著者,该书是一本面向公众探索循证方法延长健康生活的指南(出版)。
写评论:

*

您的电子邮件地址将不会发布。

2018延长寿命倡导基金会
隐私政策/使用条款

γ

γ技术支持MMD