如《衰老的特征》[1]所述,四种营养感知途径调节新陈代谢,影响衰老。四个相关的关键蛋白组是IGF-1,mTOR西尔图因和AMPK。我们称这些蛋白质为“营养感应”,因为营养水平影响它们的活动。

IGF-1和II通路

胰岛素样生长因子(IGF-1)通过结合细胞表面的特殊受体来抑制生长激素的分泌[2]。像胰岛素一样,IGF-1参与葡萄糖传感。它和胰岛素都是恰当命名的“胰岛素和胰岛素样生长因子”(II)途径的一部分[1]。

IGF-1/GH通路(II)的衰减似乎可以改善几种模式生物的寿命[2]。例如,PI3K小鼠有一个弱化的IIS通道,活得更长。此外,福克斯,一种转录因子(一种影响RNA产生的蛋白质),通过减弱IIS信号延长蠕虫和果蝇的寿命。在其他研究中,即使不延长寿命,IGF-1也能提高健康寿命[1]。

当IGF-1的活性很高时,也有损害的证据。高水平的IGF-1与某些类型癌症的风险增加有关。这种增加的癌症风险可能是由于IGF能够促进导致细胞生成增加的途径[2]。

悖论

IGF-1的表达和IIs通路有点自相矛盾。因为它看起来像是关闭了IIS路径,促进了长寿,你可能期望IIS路径在旧的有机体中非常活跃。看起来我们年纪大了,毕竟。然而,事实并非如此。在加速老化和正常老化模型中,我们发现IIs通路减少[1]。

对这种奇怪现象的一个解释是,它是生物体延长自身寿命的最后一道手段。然而,IIS活动的短期减少可能是有害的。事实上,它是如此有害,补充IGF-1是有益的。这似乎指向的是一个二分法有关的表达。总体而言,从长远来看,拒绝使用IIS是一个很好的方法。这可能是因为它会导致新陈代谢和细胞生长的减少,减少磨损[1]。然而,在以后的生活中,身体试图做同样的事情,为时已晚,不可能真正有益。

IGF-1对人类寿命的影响仍然是模糊的。一方面,有证据表明,在拉隆综合征(没有功能性生长激素受体)患者中,降低IGF-1活性可延长其寿命。女性非老人,以及非常长寿的人。然而,流行病学数据尚不清楚,无法对IGF-1对人类的影响作出结论。这部分是由于在构建IGF-1的流行病学研究方面存在困难,许多外部因素,比如营养,会混淆结果[2]。

mTOR

雷帕霉素(mtor)的机械靶点由mtorc1和mtorc2蛋白复合物组成。它感知氨基酸并与营养丰富有关。它是一种激酶,这意味着它会在分子中加入磷酸盐。mtor是合成代谢的主要调节器,建立新的蛋白质和组织的过程。这样,其功能与IIS路径相似[1]。在任何特定时刻,新陈代谢不是分解旧的部分(分解代谢),就是建立新的部分(合成代谢)。mtor和iis都是代谢合成代谢的一部分。

mtor活性的降低延长了模型生物的寿命,比如老鼠,酵母,蠕虫,苍蝇。沿着这些线,老年小鼠下丘脑mtor活性增加,这会促进晚年肥胖。雷帕霉素,MTOR抑制剂,这些影响得到改善。就像情况一样,伊斯mtor表达降低并不总是有益的。在小鼠模型中,低表达mTOR会损害愈合和胰岛素敏感性,并可能导致白内障和睾丸生成[1]。

样蛋白

sirtuins是一个蛋白质家族,作为NAD(+)依赖性组蛋白脱乙酰基酶发挥作用[1]。组蛋白是DNA包裹的蛋白质。它们是一种将DNA(很长的)压缩到细胞核中的方法,尤其是在细胞分裂过程中。组蛋白也有助于控制基因的表达,通过在空间上使一些基因或多或少地与RNA聚合酶等蛋白质结合。关于组蛋白,有赖氨酸,一种氨基酸。正是在这些赖氨酸上组蛋白脱乙酰基酶去除乙酰基,它们是小分子。总而言之,添加或去除乙酰基有助于控制基因的表达,这就是sirtuins如何帮助控制基因表达。

sirtuins通过检测NAD+的同时增加来检测能量水平是否较低。它们也有助于控制分解代谢。上调一些sirtuins会产生抗衰老或促进健康的作用。然而,一些sirtuins在某些物种中作用较弱,这使得总结它们的效果很困难。例如,在蠕虫中,Sir2的高表达只会使寿命略有增加。sir2在小鼠中最相似的对应物的过度表达,SIRT1,似乎可以提高健康寿命,但不能延长寿命[1]。

另一只老鼠sirtuin,SIRT6似乎更能促进长寿。缺乏IT的老鼠会加速衰老。相反地,把它调高会延长寿命。还有sirt3,这已被证明有助于旧的造血(血液和免疫细胞产生)细胞在过度表达时的再生能力[1]。

AMPK

AMP激活激酶(AMPK)感应AMP(一磷酸腺苷)和ADP(二磷酸腺苷)。当营养素缺乏时,这些分子的数量会更大。因此,最容易记住的是,AMPK是一种禁食或限制热量状态和分解代谢的传感器[1]。分子的,AMPK通过向丝氨酸和苏氨酸中添加磷酸盐来起作用[3]。这样做,AMPK有助于调节新陈代谢[1]。

像sirtuin,AMPK活性越高,有促进长寿的作用。二甲双胍,一种似乎具有延寿作用的糖尿病药物,在小鼠和蠕虫体内激活AMPK[2]。卡路里限制,它至少能延长短命动物的寿命,也可以增加AMPK的活性。相反地,由于细胞应激导致的AMPK敏感性降低会导致氧化应激,减少自噬,代谢综合征,更胖的性格,以及炎症[3]。

结论

综上所述,有四种关键蛋白质参与营养感知,可能是导致衰老的关键因素。关掉前两条路,IGF-1和mTOR,促进长寿。这两者都与合成代谢(构建组织)和营养丰富状态的增加有关。相反地,打开最后两个的活动,Sirtuins和Ampk,有助于长寿。它们能促进分解代谢(分解组织)并随着营养缺乏而增加[1]。

工具书类

[1]L_Pez OT_n,C.布拉斯科MA.鹧鸪,L.,塞拉诺M.克勒默G.(2013)。衰老的特征细胞,153(6),1194-1217。

〔2〕米尔曼,S.赫夫曼d.M.巴兹莱,n.名词(2016)。人类衰老中的体向轴:当前知识状态和未来研究的框架。细胞代谢,23(6),980-989.doi:10.1016/j.cmet.2016.05.014

〔3〕Salminen,A.卡纳兰塔,K(2012)。AMP激活蛋白激酶(AMPK)通过一个集成的信号网络控制老化过程。老龄化研究综述,11(2),230~241。内政部:10.1016/j.arr.2011.12.005