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一项发表在《自然代谢》杂志上的新研究最终揭示了NMN如何进入细胞以变成NAD+的答案,并且不需要转化成NR。

在过去的几年里,人们对恢复烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)辅酶水平以对抗与年龄相关的疾病有相当大的兴趣。有证据表明,NAD+具有系统性。随年龄下降在各种生物中,包括啮齿动物和人类,它有助于许多与年龄有关的疾病和代谢条件的发展。

什么是NAD +??

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一种存在于所有活细胞中的辅酶。是二核苷酸,这意味着它由两个通过磷酸基连接的核苷酸组成。一个核苷酸含有腺嘌呤碱,另一种含有烟酰胺。

NAD促进氧化还原反应,把电子从一个反应带到另一个反应。这意味着NAD在细胞中以两种形式存在;NAD+是一种氧化剂,它从其他分子中吸收电子,使其还原。NADH。然后,NADH就可以成为一种还原剂,将其携带的电子捐赠出去。电子的转移是NAD的主要功能之一,尽管它也执行其他细胞过程,包括作为酶的底物,在翻译后修饰中添加或去除蛋白质中的化学基团。

在新陈代谢中,NAD+有助于促进细胞功能,DNA修复,生长,还有很多事情。很简单,没有NAD +,生活是不可能的。

NAD+由简单的构建块创建,比如氨基酸色氨酸,它是通过摄入含有烟酸的食物以更复杂的方式产生的。烟酸)或其他NAD+前体。这些不同的路径最终会进入打捞路径,它将它们回收到活动的NAD+窗体中。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物学在过去几年中引起了极大的兴趣。部分原因是发现了两种NAD+生物合成前体,烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)在多个组织的细胞中都能增加NAD+。

然而,NMN是如何进入细胞的辩论激烈的话题,正如一些研究人员所声称的那样,它不能,一些研究人员认为它可以通过当时未知的转运子。

NMN似乎是通过新发现的转运体进入细胞的。

一项发表在《自然新陈代谢》杂志上的新研究最终揭示了NMN进入小区为了变成NAD+[1]。这项新研究的研究人员成功地鉴定了NMN的转运体。这有助于解开哺乳动物如何吸收和产生NAD+的谜团。

摘要

烟酰胺单核苷酸(NMN)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的生物合成前体,已知它能促进细胞NAD+的产生并抵消与组织NAD+水平下降有关的年龄相关的病理学。NMN如何进入细胞还不完全清楚。在这里,我们证明SLC12A8基因编码一个特定的NMN转运体。我们发现SLC12A8在小鼠小肠中高度表达并受NAD+调节。SLC12A8基因敲除可消除体内外对NMN的摄取。我们进一步表明,SLC12A8专门运输NMN,但不是烟酰胺核苷,NMN的转运依赖于钠离子的存在。SLC12A8缺乏能显著降低空肠和回肠的NAD+水平。这与双标记同位素NMN追踪的NMN摄取减少有关。最后,我们观察到在老年小鼠回肠中SLC12A8表达上调。有助于维持回肠NAD+水平。我们的研究确定了一种特定的NMN转运体,并证明SLC12A8在调节肠道NAD+代谢中起着关键作用。

在这个新发现之前,人们普遍认为,NMN不能直接进入细胞,它必须转换回nR才能这样做。这是通过细胞表面的去磷酸化步骤进行的,在进入细胞前,通过平衡的核苷酸转运体将nmn转化回nr,最后通过nr激酶重新磷酸化转化为nmn。

这项新的研究表明,一种以前被称为SLC12A8的氨基酸也是一种NMN转运体。SLC12A8转运蛋白具有多种独特的性质。包括需要钠,非氯化物,运输NMN。它对NMN也有特异性,甚至不运输化学上相似的烟酸单核苷酸(NAMN),后者在结构上几乎相同。

这种新发现的NMN转运方法并不意味着通过去磷酸化吸收NMN不会发生,也不意味着它在代谢中仍然不重要。然而,它确实表明,NAD+前体的转运确实是通过一种替代的以前未知的机制发生的,这在很大程度上建立在我们对NAD+生物学的现有知识的基础上。

也有证据表明,与其他组织相比,这种机制在某些组织中更为普遍,因为小鼠小肠中SLC12A8的表达是大脑或脂肪组织中的100倍。这表明不同的细胞,组织,器官可以使用不同数量和类型的各种NAD+前体。

同样值得注意的是,SLC12A8在老龄小鼠肠道中的表达实际上增加了,虽然NAD+水平开始下降.这表明,这种SLC12A8表达的增加是一种代偿机制,试图维持代谢平衡,抵抗这方面的老化。

值得注意的是,与年轻人相比,slc12a8 nmn转运体的功能在老年人中变得至关重要。对于NAD+水平的显著降低,老年回肠上调了SLC12A8的表达,并试图维持其NAD+水平。当提供足够的NMN时,这种反馈系统可以充分发挥作用,维持与年轻回肠相比较的NAD+水平。因此,增加NMN的有效性或刺激NMN转运体的功能可以有效地对抗老年小肠中与年龄相关的NAD+下降。

最后,这项新研究的作者推测,SLC12A8在肠道中的表达也促进了NMN的摄取。天然橡胶以及天然食物来源的NAD+,包括水果,蔬菜,还有牛奶[2-3]。然而,小鼠或人体内增加NAD+所需的NMN量远远超过了饮食来源中发现的量。NMN存在于各种食物中,但其浓度低于1 mg/kg;增加NAD+所需的剂量是数百毫克。

我们的细胞也可以通过从头开始的途径产生NAD+,从最基本的构建块开始,氨基酸色氨酸(TRP)因此,还不清楚饮食中的nmn是否能显著影响肝外的NAD+水平,或者slc12a8的表达是否影响肝外的NAD+水平。其中NMN主要代谢。

作者认为,肠道微生物群产生NMN的可能性与产生短链脂肪酸(如丁酸盐)的可能性相似。它是通过分解植物物质和纤维而产生的。

另一种可能是某些肠道细菌可能产生NMN。如果是这样的话,SLC12A8 NMN转运体可能在微生物群与宿主之间的NAD+生物合成的共生调节中起到关键作用。

还需要进行进一步的研究,看看是否有细菌以这种方式产生NMN,尽管这是一个明显的可能性,他们可能是。肠道微生物群是一个迷人的研究领域关联老化以最近才考虑的方式。

结论

这项新研究是NAD+故事毫无疑问,这将推动进一步激烈的辩论,尤其是在那些希望将其NAD+前体作为膳食补充剂的首选的人群中。

解决这一问题的最简单方法是对天然橡胶等化合物进行适当的比较研究,NMN,烟酸。这是我们社区很容易接触到的东西,因为研究可以不受这些化合物制造商进行或资助的研究的利益冲突的影响。只有这样,我们才能把科学事实和赚钱的欲望分开,当研究由这些化合物的制造商资助时,这总是一个令人担忧的问题。

与此同时,我们对NAD+生物学的知识不断增长,而且,毫无疑问,随着NAD+故事的不断发展,更多的惊喜即将到来。有趣的是,看看这些作者关于肠道微生物群的假设是否成立。

文学类

〔1〕Grozio,a.等。n。梅塔布http://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4(2018年)。

〔2〕Trammell,S.A.于L.,RedpathP.MigaudMe.布伦纳,C.(2016)。烟酰胺核苷是牛奶中主要的NAD+前体维生素-3。营养杂志,146(5),955-963。

〔3〕米尔斯,KF.吉田S.施泰因L.R.GrozioA.久保田S.佐佐木Y.……和吉野,J(2016)。长期服用烟酰胺单核苷酸可减轻小鼠与年龄相关的生理下降。细胞代谢,24(6),795-806。

γ 类别 新闻,, 研究
关于作者
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史蒂夫·希尔

作为科学作家和健康长寿的忠实倡导者,以及促进长寿的技术,Steve为社区提供了数百篇教育文章,访谈,播客,帮助公众更好地了解老龄化及其动态变化的方法。他的资料可以在H+杂志上找到,长寿记者,今日心理学与奇点博客。他是这本书的合著者。预防所有人老化”—大众探索循证方法延长健康生活的指南(出版)。
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