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亚利桑那州立大学分子科学学院的研究人员发现了一种潜在的方法来给我们的干细胞增压并逆转细胞老化的某些方面。

海弗利克极限

正常细胞不能无限期分裂;它们具有内置的复制限制,这通常被称为海弗利克限度后,它的发现者,伦纳德·海弗利克。这个海弗利克极限意味着正常的人类细胞不能永远复制;一旦它们达到复制极限,他们停止分裂,进入衰老,细胞自毁的非分裂状态。

Hayflick限制与染色体末端的DNA重复长度直接相关。这些重复形成保护帽状结构称为端粒,保护染色体不受DNA突变的影响基因组变得不稳定.

每当一个细胞分裂并复制自身时,端粒的大小缩小到不能保护染色体末端为止。这种连续的端粒磨损被认为是我们变老的原因之一分子钟”这倒计时细胞的复制极限。我们细胞中的复制潜能的丧失与衰老过程有关,细胞数量减少直接导致衰老过程中观察到的组织和器官功能丧失。

青春的分子喷泉

端粒酶有助于抵消端粒磨损,增加更多的DNA重复帽,有效地重绕分子钟以延长细胞的寿命及其复制潜力。有些细胞确实产生端粒酶,但我们的大多数细胞却没有。

我们的正常体细胞不产生端粒酶,但这不是问题,因为我们希望他们达到复制极限,通过细胞凋亡摧毁自己,程序性细胞死亡过程,一旦他们达到了海弗利克极限。这是因为衰老的细胞在其生命中可能会发生突变,因此,保持老化和可能受损的细胞存活和复制是癌症发展的一个邀请。

问题是,端粒的稳定丢失也会影响我们的干细胞;这些主单元可以成为各种其他类型的单元,它们为组织提供维持健康所需的细胞。干细胞通过产生端粒酶来对抗端粒丢失,但这只会减慢分子钟,而不会使这些细胞长生不老。干细胞也比体细胞更擅长自我修复。

一旦干细胞开始变得非常短的端粒,它们也停止分裂,不能补充我们的器官和组织。这会导致另一个老化过程,干细胞耗尽,导致器官衰竭,组织愈合不良,组织功能丧失。

给我们的干细胞增压

了解端粒酶的基本机制和复制限制有可能逆转端粒磨损,从而成为细胞老化的一个重要部分。这对预防或逆转与年龄有关的疾病有着重要的意义,并有可能使我们的健康长寿。

新的学习发现端粒酶催化循环的关键步骤;这个循环决定了端粒酶在染色体末端产生额外DNA重复从而维持端粒的能力[1]。

研究人员发现端粒酶有一种制动系统这就确保了DNA重复序列的正确合成。然而,这种制动也限制了端粒酶的整体活性,找到一种安全释放这种制动的方法,就有可能有效地恢复干细胞中丢失的端粒长度,部分逆转细胞老化,使组织再生和新鲜细胞的供应得以继续。

研究人员证明这个制动系统与端粒酶RNA模板中编码的暂停信号有关。这意味着一旦它创建了一个“ggttag”重复序列,它暂停;当下一个序列开始,DNA合成又开始时,这种暂停信号保持活性,限制DNA合成。

这一发现也解释了为什么一个特定的核苷酸刺激端粒酶活性,解开科学家们几十年来一直未能解开的谜团。实际上,这意味着通过专门针对暂停信号并将其关闭,我们去除了它干扰重复DNA合成的能力。实际上,我们可以利用这个发现有效地增强端粒酶,使之在以更快的速度替换丢失的DNA重复序列方面更有效,从而在更高程度上与丢失保持同步。这有可能使我们老化的干细胞恢复活力,使我们的器官和组织获得重要的替代细胞。

它对治疗与端粒酶活性受损有关的各种疾病也有意义,例如先天性角化不良,再生障碍性贫血,以及特发性肺纤维化。

走线

虽然针对这种暂停机制的治疗可以部分逆转细胞老化,从而预防一些与年龄相关的疾病,它需要仔细平衡。过多的好事可能有害,因此,治疗需要仔细校准,以保持有效的细胞再生,而不允许不受控制的细胞增殖。基本上,我们将走在高效细胞再生和组织再生之间,增加癌症风险。

关键是针对正确的单元格。体细胞占我们身体细胞的大部分,如前所述,它们不产生端粒酶,意思是当他们分开时,他们很快就达到了海弗利克极限。在体细胞中端粒酶活性的缺乏是一种降低癌症风险的机制。端粒酶的产生是大多数癌症用来刺激其蔓延的原因,不受控制的增长,因此,在我们的体细胞中,产生端粒酶的能力被关闭是一件好事。

风险在于,非选择性增加干细胞和体细胞端粒酶活性的药物具有潜在的危险性。研究人员的目标是提高端粒酶的活性,并选择性地在干细胞中产生重复的DNA,同时避免在体细胞中这样做。

下一步是筛选或设计专门针对干细胞的小分子药物,关闭这个暂停机制,作为治疗老年相关疾病和帮助老年人恢复年轻组织和器官功能的途径。

结论

有希望地,我们可以找到一种在癌症和增强组织再生之间行走的方法;毕竟,很多物种已经这样做了,我们在早期发展中也是如此。通常的注意事项在这里适用,这只是初步的体外数据,需要进行体内研究,以确定其是否有效。如果这项研究成功,那么它就有潜力治疗各种与年龄相关的疾病,这真是个好消息!!

文学类

〔1〕陈,Y.J.D.Podlevskyd.洛格斯瓦兰和J.J.-L.陈(2018)。单核苷酸合并步骤限制了人类端粒酶重复添加活性。EMBO。J37:E97 953,doi 10.15252/emboj.201797953。

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关于作者
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史蒂夫·希尔

作为科学作家和健康长寿的忠实倡导者,以及促进长寿的技术,Steve为社区提供了数百篇教育文章,访谈,播客,帮助公众更好地了解老龄化及其动态变化的方法。他的资料可以在H+杂志上找到,长寿记者,今日心理学与奇点博客。他是这本书的合著者。预防所有人老化”—大众探索循证方法延长健康生活的指南(出版)。
  1. 2月27日,二千零一十八

    干细胞上是否有任何特定的表面标记可以用来定位它们??

  2. 2月28日,二千零一十八

    这就留下了一个问题,即在不显著增加癌症风险的情况下,增加组织再生的最佳部位是否因进化而高于其自然位置。如果是这样,以端粒为中心的疗法本身可能有希望。如果不是,他们需要结合和平衡与更好的肿瘤免疫疗法。叠加疗法很难做到副作用成倍增加,呼吁更多的治疗方法等等(但这并不比我们今天对待老龄化人口的方式更糟糕)。对裸鼹鼠和龙虾等模式生物的平行研究,特别关注这些发现,也可能提供更多的见解。

  3. 2月28日,二千零一十八

    另一个要看的地方是生殖过程。作为生殖过程的一部分,身体有一个自然的过程来产生年轻的干细胞,这些干细胞通常没有癌症。

    我不是生物学方面的专家,但我很好奇从两个父母那里接收DNA是否是促进基因组错误检查的关键。对基因优势的统计理解已经很清楚了,但在这些统计数据中,有人可能会质疑,两个更健康的亲本基因是否具有遗传的优势。

    换言之,在青年时期,我们的基因年轻健康。到了生殖发生的时候,可能会发生少量的衰老和突变,但是,两个父母的集体基因组通常不会产生一个健康的基因组,在这个基因组中,朝着海弗利克极限的时钟可以安全地重置。

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