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为什么我们年龄:表观遗传改变

表观遗传改变,如老化的标志[1],是与细胞基本功能造成基因表达的年龄相关变化,并增加癌症和其他与年龄相关疾病的风险。

什么是表观遗传改变?

其中一个我们年龄的拟议原因是对基因表达的变化,我们的细胞经历了我们年纪大了;这些通常称为表观遗传改变。这些改变损害了我们细胞的基本功能,可以增加癌症和其他与年龄相关疾病的风险。

我们每个细胞中的DNA都是相同的,只有轻微的差异,为什么我们的各种器官和组织看起来如此不同,但细胞如何了解如何成为什么?

通过向DNA添加外膜遗传学标记来改变基因表达,改变细胞中基因表达的模式,抑制或增强细胞中某些基因的表达,随着情况的要求。

您可能会将DNA视为构建块和表观遗传学,作为说明如何组装这些块以制作某种结构以适应特定情况的说明书。

这就是肝脏中的细胞是如何知道它需要成为肝细胞:表观遗传指令确保它被赋予正确的指导成为正确的细胞类型。在基本级别,这些表观指令确保在特定于其他类型细胞的指令被关闭时,打开所需的基因。

然而,随着我们的增长,我们的细胞暴露于环境因子,通过表观遗传机制受到它们的基因组的负面变化。这些变化随着时间的推移积累,并且与老化细胞中观察到的下降相关。

老化的表观遗传改变包括对甲基化模式的变化,通常,这些与异铬胺量的减少相关,染色体脆性和转录改变的增加(基因表达的差异),染色质的重塑(有助于或有助于或有助于的DNA载体结构)阻碍其转录和转录噪声。

表观遗传改变如何积累

衰老会导致我们的表观蛋白酶改变,这可能导致基因表达的改变,这可能可能发生变化和最终损害细胞功能。作为一个例子,免疫系统的表观遗传改变可以损害活化和抑制免疫细胞,从而导致我们的免疫系统失败并使我们容易受到病原体的影响。炎症涉及表观遗传改变,研究表明,热量限制减缓了这些表观遗传变化的速率[2]。新陈代谢和表观遗传改变与炎症密切相关,促进了反馈回路,导致表观遗传改变是不断恶化的。

对基因表达模式的改变是老化的重要驾驶员。这些改变涉及对DNA甲基化模式,组蛋白修饰,转录改变(基因表达方差)的变化和染色质的重塑(一种有助于或阻碍其转录的DNA载体结构)。

在细胞中,基因表达通过低甲基化(甲基化损失)而活化或通过在基因位置的高甲基化(甲基化的增加)沉默。老化导致在整个体内在不同基因位置降低或增加甲基化的变化。例如,某些肿瘤抑制基因在老化期间变得过甲基甲基化,这意味着它们停止运作,这增加了癌症的风险[3]。

组蛋白的翻译后修饰通过将基因组组织成活性欧海棠区来调节基因表达,其中DNA可用于转录,或无活性异素区域,其中DNA被压实,并且可易于转录。老化导致这些区域改变,改变基因表达。

老化也会导致转录噪声的增加,这是细胞之间发生的基因表达中的差异的主要原因[4]。研究人员与几种物种的年轻和旧组织比较,并确定了编码炎症,线粒体和溶酶体降解途径的关键组分的基因中与年龄相关的转录变化[5]。最后,将染色质重塑改变染色质从冷凝状态到转录可接近状态,允许转录因子和其他DNA结合蛋白进入DNA和对照基因表达。

结论

如果我们能找到重置与年龄相关的表观遗传改变的方法,我们可以提高细胞功能,从而改善组织和器官健康。

一种潜在的方法是使用重编程因子,将细胞重置为发育状态,从而恢复表观遗传变化。我们一直在多十年来制造诱导多能干细胞,最近的作品已经看到了基于该技术应用于活性动物以重置其表观遗传改变的治疗方法[6]。这扭转了许多与年龄相关的变化,现在正在继续将其转化为人类的目标。

表观遗传改变可能被认为是计算机中的程序,但在这种情况下,它是细胞,而不是计算机,被给出指令。最终,伤害会导致改变导致从青少年的有效“程序”转变为年龄的功能失调的细胞。如果我们可以重置该程序,我们可能会解决这个老化的标志,并且许多研究人员现在正在努力。

文学

[1]López-Otín,C.,Blasco,M. A.,Partridge,L.,Serrano,M.,&Kroemer,G。(2013)。老龄化的标志。细胞,153(6),1194-1217。

[2] Maegawa,S.,Lu,Y.,Tahara,T.,Lee,J.T.,Madzo,J.,Liang,S.,J.和Issa,J.P.J.(2017)。热量限制延迟年龄相关的甲基化漂移。自然通信,8。

[3]玛格瓦,S.,Hwinkal,G.,Kim,H. S.,Shen,L.,Zhang,L.,Zhang,J.,...与Issa,J.P.J.(2010)。小鼠的广泛和组织特异性年龄相关的DNA甲基化变化。基因组研究,20(3),332-340。

[4] Bahar,R.,Hartmann,C. H.,Rodriguez,K。,Denny,A. D.,Busuttil,R. A.,Dollé,M. E.,...(2006)。衰老小鼠心脏中基因表达的细胞对细胞变异。大自然,441(7096),1011-1014。

[5] DeMagalhães,J.P.,Curado,J.,&Church,G. M.(2009)。与年龄相关的基因表达谱的荟萃分析识别衰老的常见签名。生物信息学,25(7),875-881。

[6] Ocampo,A.,Reddy,P.,Martinez-Redondo,P.,Platero-Luengo,A.,Hatanaka,F.,Hishida,T.,...&Araoka,T.(2016)。通过部分重新编程,体内改善年龄相关的标志。细胞,167(7),1719-1733。