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我们为什么会变老:基因组不稳定性

老化的标志[1],基因组不稳定性是DNA逐渐受损的结果,而这种损害并不是自然修复的。这是衰老的根本原因,它会导致基因突变,增加患癌症的风险。

DNA损伤及其影响

身体细胞产生恒定的蛋白质和其他材料流动;这些根据我们DNA中包含的蓝图构建,对细胞功能和生存至关重要。在此过程中忽略DNA中包含的大量信息,并且认为这是垃圾DNA,我们不再使用的进化过去的遗留。

DNA损伤会影响基因及其转录,导致功能障碍细胞,如果没有被细胞凋亡破坏,那种自毁机构激活,当细胞过度损坏时,可能会危及组织和宿主稳态。

当DNA损伤影响干细胞的功能时,这尤为重要,损害了组织更新的替代细胞的供应。

奇怪的功能失调细胞并不是一个大问题;然而,随着我们变老,越来越多的细胞屈服于这种损伤,并开始在组织中积累。

最终,这些受损细胞的数量达到组织或器官功能受损的程度。正常情况下,身体通过细胞凋亡和免疫系统一起清除这些问题细胞。不幸的是,一些细胞避免了凋亡,在组织中占据空间并释放出损伤局部组织的炎症信号。这些细胞被称为衰老细胞,另一个标志。

受损DNA的另一种可能结果是细胞突变但不成为衰老细胞或通过细胞凋亡摧毁自己。这些细胞继续复制,每次划分时都变得更加突变,并且如果突变损害调节细胞分裂或关闭安全机制的系统,则可以导致癌症。癌症的未经检查和猖獗的细胞生长可能是基因组不稳定性最着名的结果。

DNA损伤如何累积

DNA受损的方式有很多。紫外线、辐射、化学物质和烟草都是能破坏基因组的环境压力源。即使是设计用来杀死癌症的化疗药物也可能导致DNA损伤和细胞衰老,从而导致[2]复发。

最后,即使我们避免对我们的DNA外部威胁,身体仍然损害自己。在正常代谢操作期间产生的反应性氧和氮物质可以损害DNA和线粒体DNA。

幸运的是,我们已经进化出了一个强大的修复系统和机制网络,可以修复大部分的损伤。我们有酶可以检测和修复断裂的DNA链或逆转碱基对的改变。这个修复过程并不完美,有时候,DNA没有被修复。这可能导致细胞复制机制误读DNA中包含的信息,导致突变。

随着突变被传递给子细胞,细胞机械试图通过在复制之前和之后检查DNA完整性来防止这种情况发生。不幸的是,一些细胞仍然设法通过网滑动。

DNA损伤的后果

癌症是与这个标志相关的最着名的疾病,尽管可能是其他人直接或间接地与基因组损坏有关。

促进疾病是进一步的例子。Progerias是先天性疾病,导致快速衰老的症状和急剧缩短的寿命,哈钦森 - 吉尔福德普罗拉氏综合征(HGPS)可能是最着名的。该疾病是由Lamin A中的缺陷引起的,蛋白质支架上的核的内边缘的主要组分称为核薄片。Lamina有助于组织核过程,例如RNA和DNA合成,并且Lamins负责支持DNA修复过程中的关键蛋白质。

这种缺陷导致HGPS患者只生命,直到他们早期20S和发展动脉粥样硬化,僵硬的关节,脱发,皱纹和其他类似于加速老化的特征。

结论

尽管我们进化出了各种各样的修复系统,但我们的身体不断受到来自环境压力源的攻击,甚至通过自身的新陈代谢过程受到损害。与此同时,随着时间的推移,我们的修复系统的效率也会下降,这意味着DNA损伤和突变是不可避免的。

有一些证据表明,热量限制可能有助于对抗这种情况,但到目前为止,还没有药物或疗法可以防止或修复DNA损伤。好消息是人体试验DNA修复今年在哈佛大学推出,其他研究人员也在努力解决自己的解决方案。有一件事几乎确定:为了降低癌症风险,因为我们增长,潜在地增加健康的寿命,恢复活力生物技术将需要找到修复我们的基因组的方法。

暂时,我们能做的最好的是避免风险,如过度的阳光照射,工业化学品和吸烟;当然,我们也必须远离放射性废物,因为没有这些突变的漫画书超级大学!

文学

[1] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G.(2013)。老化的标志。细胞,153(6),1194 - 1217。

[2] Demaria,M.,O'Leary,M.N.,Chang,J.,Shao,L.,Liu,S.,Alimirah,F.,...&Alston,S。(2017)。细胞衰老促进化学疗法和癌症复发的不良影响。癌症发现,7(2),165-176。