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为什么我们的年龄:蛋白质丧失

老化的标志[1]描述了蛋白质的损失作为细胞的蛋白质建筑机械的失败和错误折叠蛋白质的积累,这是年龄相关疾病的根本原因之一,包括阿尔茨海默病。

什么是蛋白质?

蛋白质是大型,复杂的分子,可直接或间接调节身体中的几乎所有内容。他们对细胞的大部分工作进行了大部分工作,对组织和器官的功能,调节和结构至关重要。蛋白质由数百个或甚至数千个称为氨基酸的较小部分组成,其在长链中连接在一起。共有20个氨基酸可以组合以许多不同的方式来产生蛋白质。

连接氨基酸的顺序决定了蛋白质的独特结构及其如何运作。蛋白质可以根据其功能进行分类:

功能 描述
抗体 抗体与特定的外来颗粒如病毒和细菌结合,以帮助保护身体。
酶几乎所有在细胞中发生的化学反应。它们还通过读取储存在DNA中的遗传信息来帮助形成新的分子。
信使 信使蛋白,如某种类型的激素,传输信号以协调不同细胞,组织和器官之间的生物过程。
结构组件 这些蛋白质提供了对细胞的结构和支持。在更大的尺度上,它们也允许身体移动。
运输/存储 这些蛋白质在细胞和整个身体内结合和携带原子和小分子。

蛋白质是如何制造的

蛋白质抑制性网络从一种将信使RNA转化为蛋白质的核糖体开始。RNA序列规定了链上的氨基酸的顺序,这是蛋白质的主要结构。

链条自然地扭曲并折叠成需要最低能量的二次结构;这受特定链中氨基酸的非共价相互作用的影响。链形式的三个最常见的二级结构是α-螺旋,β-纸和转弯。

这些二级结构也以与氨基酸所做的方式相互相互作用,导致多肽形成产生三级结构的3D折叠。

有时,蛋白质可以通过伴侣引导,这导致它从自然形式的情况下采取不同的形状。最后,第三级可以单独起作用,或者它可以加入其他多肽,例如血红蛋白,其总共有四种多肽两种。在这种情况下,这是蛋白质的季结构。

什么是蛋白质?

蛋白质来自单词'蛋白'的融合(一种细胞用作机器或脚手架的分子)和'瘀滞'(意味着保持相同)。身体试图保持蛋白质的生产稳定,没有任何缺陷;这种理想状态被称为蛋白质,一种平衡状态,其中蛋白质的机器完美地工作。

蛋白质ostasis通过蛋白质网络维持,该网络本身在很大程度上由蛋白质组成。蛋白质网络网络试图维持蛋白质生产而没有错误,它包括以下元素:

核糖体 将RNA转化为蛋白质。这足够缓慢地发生,以允许在这种变化发生时形成二次结构。
伴侣 将多肽引导到正确的第三级和第四节结构中。这些包括热休克蛋白,其帮助其他蛋白质在应力期间保持其形状,例如低氧,低pH或极热。该类别还包括共伴侣分子,其不与靶蛋白直接相互作用,而是帮助伴侣源引导靶蛋白进入正确的结构形式。
蛋白质降解机械 溶酶体是消化和再循环不需要的蛋白质的消化酶的膜包装口袋。泛素是一种中等大型多肽,其可以附着在任何蛋白质中以标记为调节作用。通过一系列酶将泛素分子加入蛋白质中,其最后一个酶被定制于特定蛋白质。加入泛素链标志着通过蛋白酶体的降解蛋白质,大量的蛋白质复合物,如溶酶体,可以将蛋白质分解成其组成氨基酸。

抛弃蛋白质

不幸的是,这个网络并不完美,有时它会失败;发生这种情况时,它可能导致蛋白质太少或太多。它甚至可以导致错误折叠的蛋白质,这些蛋白质弯曲出异形,不能进行工作或更差,通过给出错误的指令导致细胞中的异常行为。

由于蛋白质生产系统中的这些误差随着时间的推移积累,因此蛋白质丧失被认为是我们年龄的主要原因以及为什么我们开发某些与年龄相关的疾病[1]。

错误折叠的蛋白质通常累积并形成聚集体,其是相同或相似蛋白质的块彼此结合。这些聚集体在年龄相关的疾病中起着关键作用,例如Alzheimer和Parkinson,他们摧毁了神经元。

由于许多原因,这些误形是发生的,环境压力是其中之一。对pH或氧化的变化可以产生异常的蛋白质变化,使它们与其他蛋白质产生不需要的键。极端寒冷或热量也会破坏氨基酸之间的非共价相互作用,导致损失正确的结构。

DNA突变和转录误差均可产生代码的RNA用于错误的氨基酸。如果将错误的氨基酸添加到多肽中,则会发生相同的情况。如果氨基酸在结构上是重要的,则突变可以削弱蛋白质并导致它变得更加脆弱。最近导致脆弱蛋白质产生的基因突变的实例和阿尔茨海默氏症的升高是apoe4突变[2]。

由于未能转录正确的DNA,并且有时,伴侣箱中可能会发生伴侣箱的损失,并且伴侣箱在蛋白质聚集中陷入困境并不能移动。这种伴侣伴侣与阿尔茨海默,帕金森和肌萎缩的外侧硬化有关。

降解损失也会导致蛋白质聚集。在理想的情况下,不需要的和错误折叠的蛋白质通过负责回收的细胞机械降解,但聚集使得这更难以实现。聚集形成丛,保护内部蛋白质分解并再循环。

最后,传染性聚集可以导致问题。一旦顽固错误折叠的蛋白质聚集体原位,就可以容易地分解并再循环的其他蛋白质也粘合到骨料并避免破坏。朊病毒是这种蛋白质的良好实例,并且涉及许多疾病,包括Creutzfeldt-Jakob疾病(CJD)。

结论

有许多潜在的开发方法来解决蛋白质抑制,包括伴侣酮和稳定剂替代品,增加DNA修复,基因组修复,雷帕霉素和蛋白质调节药物。

文学

[1]López-Otín,C.,Blasco,M. A.,Partridge,L.,Serrano,M.,&Kroemer,G。(2013)。老龄化的标志。细胞,153(6),1194-1217。

[2] yuang,y。等。(2018)通过小分子结构校正器改善人IPSC衍生神经元有毒载脂蛋白E4效应的增益。Nature Medicine Doi:10.1038 / S41591-018-0004-Z